Аллергия на хлоргексидин: сегодняшние проблемы и будущие перспективы

Оригинальное название статьи: Chlorhexidine Allergy: Current Challenges and Future Prospects.

Авторы: Chirawat Chiewchalermsri, Mongkhon Sompornrattanaphan, Chamard Wongsa, и Torpong Thongngarm.

Аннотация

Хлоргексидин - синтетический антисептик на основе бигуанида, использование которого в здравоохранении началось в 1954 году. Как только препарат начали использовать, все чаще появлялась информация об аллергических реакциях на антисептик в периоперационной и лечебно-процедурной средах. Гиперчувствительность к хлоргексидину может проявляться по-разному и варьируется от легких кожных воздействий до анафилактических реакций и даже смерти. Существует множество продуктов и медицинских изделий, которые содержат хлоргексидин, большинство из них не имеет какой-либо стандартизированной маркировки. Вне зависимости от фактора воздействия (будь то случайность или повторяющееся воздействие) регулярно сообщается о появлении людей с аллергическими реакциями на хлоргексидин. Отталкиваясь от особенностей аллергии на хлоргексидин, мы нацелены рассмотреть самые свежие данные касательно этого вопроса (клинические признаки, методы диагностики, контроля и превентивные меры).

Введение

Хлоргексидин представляет из себя синтетический антисептик на основе бигуанида, который проявляет антибактериальные и антигрибковые свойства. Это порошкообразное, растворимое в воде вещество с водородным показателем (pH) - 5-8. Сегодня хлоргексидин доступен в разных видах, например, в виде биглюконата, ацетата или же различных дигидрохлоридных солей. Благодаря свойству катионного заряда хлоргексидин очень хорошо объединяется с анионным белком кожи, что значительно увеличивает длительность антисептического эффекта. В зависимости от концентрации препарата, хлоргексидин может проявлять различные уровни антибактериальной активности (при низкой - бактериостатический, а при более высокой концентрации уровень повышается до бактерицидного). Предыдущий метаанализ показал, что хлоргексидин проявил себя значительно лучше в сравнении с повидон-йодом при сокращении очага хирургической инфекции. Как мы уже упомянули ранее, хлоргексидин был введен в медицинскую практику еще в далеком 1954 году. Из-за прекрасного антисептического свойства и внушительного уровня безопасности хлоргексидин широко используют в составе различных средств: в медицинских продуктах, ополаскивателях для рта, зубных пастах глазных каплях, смазках и гелях для медицинских процедур, порошках, повязках, скрабах и венозных катетерах. Более того, его применяют в качестве консерванта для косметических и повседневных продуктов, что в свою очередь может вызвать повышение чувствительности к препарату. Продукты на основе хлоргексидина так же используются в нашей клинике (см. Таблица 1).

Таблица 1

Категория продукта	Продукт, содержащий хлоргексидин	Использование
Антисептики	0,5% хлоргексидина на 70% спирта в бутылке. Раствор с 0,5% хлоргексидина Раствор с 0,5% хлоргексидина для внешних решений 1% хлоргексидина на 61% спирта 2% раствор хлоргексидина 2% хлоргексидина на 70% спирта Очиститель с 4% хлоргексидина Скраб с 4% хлоргексидина	Антисептик для рук Дезинфекция инструментов Дезинфекция инструментов Мытье рук Хирургическая подготовка кожи Мытье рук, хир. подготовка Хирургическая подготовка Хирургическая подготовка
Офтальмологические средства	Глазные капли с 0.02% хлоргексидина	Офтальмологический антисептик
Антисептики для полости рта	Ополаскиватель для рта с 0.12% хлоргексидина Средство для полости рта с 2% хлоргексидина	Уход за полостью рта Уход за полостью рта
Лубриканты	2% лидокаина + 0.05% хлоргексидина	Местная анестезия и смазка для процедур катетеризации, урологических процедур и симптоматического лечения болезненных циститов и уретритов

Эпидемиология

В 1965 году из городка Birdwood в Австралии поступило сообщение о том, что у 72-х летней женщины, спустя 48 часов после нанесения на предплечье антисептика с содержанием хлоргексидина, начались кожные высыпания и тромбофлебит. Уже в 1984 году был зарегистрирован первый случай анафилаксии (японский мальчик 9-ти лет), вызванной хлоргексидином во время послеоперационного периода. До сих пор неизвестно, насколько распространена аллергия на хлоргексидин, вследствие этого тема остается недостаточно изученной. Мы все чаще сталкиваемся с сообщениями об аллергии на хлоргексидин в периоперационных и процедурных условиях. Процент распространенности аллергии на хлоргексидин в периоперационных условиях на территории Великобритании, Дании и Бельгии варьируется между 9-10%. Недавнее исследование 13 разных медицинских учреждений показало, что аллергия на хлоргексидин является одной из самых распространенных причин анафилаксии в периоперационной среде (252 случая), наряду с латексом, антибиотиками и нервно-мышечными блокирующими агентами. Распространенность контактной аллергии на хлоргексидин среди пациентов после взятия аллергических проб составила 0,47-1%. Несмотря на широкое применение хлоргексидина в медицинских учреждениях, случаи анафилаксии у медицинских работников, вызванные антисептиком, встречается крайне редко. Однако реальное количество случаев может быть занижено. Хотя аллергические реакции на хлоргексидин ранее игнорировались, сегодня власти некоторых стран уже успели опубликовать предупреждения для продуктов и медицинских изделий, содержащих хлоргексидин (Таблица 2).

Таблица 2

Предупреждения властей разных стран по поводу аллергических реакций на хлоргексидин.

Год	Источники хлоргексидина	Департамент
2009	Смазочные гели	Управление Терапевтическими Товарами, Министерство здравоохранения Австралии
2012	Центральные венозные катетеры	Управление Терапевтическими Товарами, Министерство здравоохранения Австралии
2012	Продукты и оборудование	Агентство по Контролю Лекарственных Средств и Медицинских Изделий, Великобритания
2013	Продукты и оборудование	Управление по Охране Лекарственных Средств и Медицинских Изделий Новой Зеландии
2016	Местный хлоргексидин	Министерство здравоохранения Канады
2017	Кожные антисептики	Управление по Санитарному Надзору за Качеством Пищевых Продуктов и Медикаментов Соединенных Штатов Америки

Клинические признаки

Неблагоприятные реакции на хлоргексидин включают в себя как мгновенную, так и более длительную гиперчувствительность, начиная от легких кожных реакций до анафилаксии и даже смерти. Замедленная кожная сыпь относится в свою очередь к гиперчувствительности IV типа и по большей части возникает у пациентов, которые длительное время входили в контакт с продуктами, содержащими хлоргексидин, или многократно использовали антисептики. Наиболее распространенным видом такой сыпи является контактный дерматит, а у пациентов, использующих ополаскиватели с хлоргексидином, чаще всего проявляется локальная лекарственная сыпь. Исследование, проведенное среди 92 различных медицинских работников, показало, что у 5% участников проявлялась кожная реакция на 2% и 4% глюконат хлоргексидина (тестирование производилось в зоне предплечья).

Также сообщалось о широком проявлении гиперчувствительности I типа. Клинические признаки этого вида варьируются от крапивницы и ангионевротического отека до анафилаксии и смерти. Среди пациентов с анафилаксией, вызванной хлоргексидином (о которой сообщалось в 36 статьях), самым распространенным продуктом было средство для смазывания мочевых катетеров с содержанием хлоргексидина (44%), после которого идут центральные венозные катетеры, покрытые хлоргексидином (35%), и раствор для наружного применения с хлоргексидином (16%). Сообщается, что различные слизистые пути, участвующие в распространении аллергических реакций, включают в себя прямую кишку, влагалище, конъюнктиву, слизистую оболочку полости рта, а также периодонтальный карман. Обычно реакции проявляют себя через несколько минут после венепункции, однако в зависимости от воздействия, будь то поврежденная кожа или слизистая оболочка, реакция может проявиться в пределах часа. В периоперационных условиях анафилаксия от хлоргексидина может наступить в промежутке от 15 до 45 минут после введения анестезии, а может случиться в любой момент операции или даже во время послеоперационного периода. Тяжелые формы анафилаксии, классифицируемые 3-4 степенью и проявляющие угрозу жизни, были зафиксированы примерно у 80% пациентов. Более того, три медсестры сообщили об аллергических реакциях на легкие из-за хлоргексидина, что подтверждалось отсутствием возможности нормально вдохнуть. Иногда аллергические реакции могут списать на другие одновременно поступающие с хлоргексидином препараты (анестетики и антибиотики). Некоторые пациенты, испытавшие анафилаксию, в прошлом имели незначительные локализованные реакции, но исследования их возбудителей не производились. Сообщалось и о случаях, когда у некоторых пациентов проявлялись признаки обоих типов аллергических реакций одновременно(мгновенных и замедленных). Уникальные особенности этого вида аллергий мы представили в Таблице 3.

Таблица 3

Уникальные признаки аллергии на хлоргексидин:

• очень сложно распознать и выделить отсутствие четких маркировок;
• реакция в периоперационный период может варьироваться (замедленная\мгновенная);
• чаще всего у пациентов с анафилаксией уже были предпосылки в виде легких локализованных реакций;
• тесты на коже можно устраивать в течение 20-30 минут после проведения кожного аллергологического тестирования (SPT, IDT);
• одного аллергологического теста может оказаться мало для опознания аллергии;
• этот вид аллергии может выглядеть как многие другие лекарственные аллергии.

Существует множество способов возникновения аллергии на хлоргексидин, проявляющейся на коже, слизистой оболочке и парентеральных путях. Кожные реакции в периоперационной среде и в свежих ранах могут вызывать как мгновенные, так и замедленные аллергические реакции. Слизистые оболочки, трансуретральные, ректальные и вагинальные пути, могут вызывать оба типа реакций и, соответственно, анафилаксию. Передача аллергии через оральные и офтальмологические пути по большей части представляет из себя легкие мгновенные реакции, например, локальную крапивницу. Говоря же об аллергии на средства для ополаскивания рта с содержанием хлоргексидина, ее обычно характеризуют как контактный дерматит или лекарственную сыпь, которая подтверждалась аллергологическими тестами. Подходя к парентеральным путям развития аллергии, чаще всего реакции случаются при контакте с венозными, артериальными или эпидуральными катетерами, которые покрыты хлоргексидином, сами реакции могут варьироваться от легких кожных поражений до анафилаксии. Мы сообщали о случае тяжелой анафилаксии в нашей практике, который произошел после обследования органов малого таза пациента, у этого человека была аллергия на натуральный латекс и на хлоргексидин, что впоследствии подтвердилось аллергологическим тестом и тестом на активацию базофилов.

Диагноз

В нашем дальнейшем исследовании аллергии на хлоргексидин мы прибегли к тестированиям In vivo и In vitro. Эти тесты должны быть проведены для пациентов с подозрением на подобные реакции в анамнезе, для пациентов с реакциями, происходящими в медицинских учреждениях (где нельзя исключить потенциальное воздействие хлоргексидина), а также для всех пациентов с аллергией, проявившей себя в периоперационных условиях.

Возможности для тестов формата in vivo (так называемые живые) включают в себя использование прик-тестов, интрадермальных тестов для мгновенных реакций и патч-тестов для замедленных реакций. Для осуществления прик-теста мы использовали биглюконат хлоргексидина в концентрации 5 мг\мл. Положительным результатом для подобного теста является образование “волдыря”, размером в 3 мм или более, в течение 20-30 минут. При оценке реакций пациентов в периоперационной среде, прик-тест результировал с чувствительностью в 95% и характерностью в 97%. Для того, чтобы корректно произвести интрадермальный тест, мы использовали хлоргексидин в оптимальной концентрации - 0,002 мг\мл. Правильное выполнение данного теста подразумевает под собой введение 0.02 мл раствора в дерму пациента, для создания “волдыря” размером 3-5 мм, а затем измерить его спустя 20 минут. Позитивным результат этого анализа может являться в том случае, если размер “волдыря” 3 мм или более. Интрадермальный тест указывает на чувствительность в 68% и характерность 100%. Он так же может быть потенциально полезен в случае замедленной гиперчувствительности. Чтобы выполнить патч-тест у пациентов с замедленными кожными реакциями, мы использовали хлоргексидин в рекомендованной концентрации 1%.

Тесты формата in vitro (лабораторными) включают в себя IgE тест, а также тесты на высвобождение гистамина и активацию базофилов. Специфический IgE тест обычно увеличивается у большинства пациентов во время реакции. Если же анализ окончился отрицательно, его нужно повторять в течение 1-4 месяцев после первого. Из-за особенностей показателей IgE тестов, которые могут меняться со временем, некоторые ранее чувствительные пациенты подвержены риску новой активности (у которых IgE ранее не выявил значительной активности). Чувствительность и характерность подобных тестов варьируется между 84-100% и 93-97%. Предыдущее исследование показало, что результаты специфического IgE стоит оценивать с осторожностью, когда общий IgE составляет 500 kU\L (килоединица\литр) или более. Тесты на высвобождение гистамина и активацию базофилов доступны только в специализированных учреждениях и подразумевают обязательное наличие свежих образцов крови. Оба теста имеют чувствительность в 50% и характерность более 99%. Следовательно, эти тесты по большей части проводят в качестве подтверждения диагноза в том случае, если основные тесты показали неоднозначные результаты.

Исходя из рекомендаций различных медицинских организаций (например DAAC), аллергия на хлоргексидин должна диагностироваться на основе двух позитивных тестов и соответствующей клинической реакции. Если диагностические тесты показывают неоднозначные результаты, стоит заново проводить тестирования спустя несколько месяцев. Однако провокационный тест (когда пациент подвергается слабому количеству определенного раздражителя для подтверждения присутствия аллергии) до сих пор считается золотым стандартом для диагностики аллергии на лекарственные средства обоих типов (мгновенной и замедленной), этот метод противопоказан для пациентов с тяжелыми формами аллергии и анафилаксии в анамнезе. Сегодня не существует стандартизированных протоколов по диагностике аллергии конкретно на хлоргексидин.

Меры по снижению рисков проявления аллергии на хлоргексидин

Профилактика повышенной чувствительности

Часть населения, подверженная постоянному воздействию хлоргексидина, входит в группу риска повышения чувствительности. В эту группу также входят медицинские работники, люди с хроническими язвами на ногах и экземой и те, кто регулярно подвергается хирургическому вмешательству. До сих пор не ясно, может ли гиперчувствительность VI типа предрасполагать пациента к гиперчувствительности I типа, однако подавляющее большинство пациентов с VI типом имеют положительные результаты прик-теста на хлоргексидин, из чего следует, что тестирование на I тип должно проводиться у всех пациентов с позитивными результатами кожных тестов. Из-за того, что хлоргексидин в виде антисептика широко распространен в медицинской среде, проявление подобных аллергических реакций - явление нередкое. Результаты 6-го National Audit Project of the Royal College of Anaesthetists показали, что распространенность аллергии на хлоргексидин в периоперационных условиях превысила 73.5% среди всех случаев. Другие источники воздействия включают в себя продукты, используемые нами на ежедневной основе и не имеющие стандартизированной маркировки. Хлоргексидин принадлежит к группе бигуанидов, но до сих пор не было клинически зафиксировано случаев перекрестной активности хлоргексидина с другими веществами, имеющими аналогичную химическую структуру.

Предотвращение повторных реакций у пациентов с диагностированной аллергией на хлоргексидин

Статистически вероятность появления аллергической реакции на хлоргексидин очень высока. Следовательно вероятность случайного повторного воздействия остается потенциально проблематичной. Затруднительным остается и вопрос отсутствия стандартизированной маркировки продуктов, в которых содержится хлоргексидин. Большинство пациентов, имевших вызванную хлоргексидином анафилаксию, испытывали легкие реакции в прошлом, однако подобного рода реакции проявлялись и у других пациентов, не имеющих выраженной аллергии на хлоргексидин. С помощью подобных случаев легких реакций мы можем быстрее идентифицировать источник воздействия. Таким образом исследование историй пациентов с вероятной аллергией на хлоргексидин даст нам возможность идентифицировать этот тип аллергии на ранних этапах, что приведет к предотвращению повторных реакций в будущем. Корректная диагностика и контроль пациентов поможет нам добиться наилучших исходов, а также избежать проявления повторных реакций в будущем. Руководство по контролю и предотвращению повторных реакций у пациентов с подозреваемой или подтвержденной аллергией на хлоргексидин представлено в Таблице 4.

Таблица 4

Руководство по контролю пациентов с подозреваемой или подтвержденной аллергией на хлоргексидин.

Контроль пациентов с подозрением на аллергию:

1. Подтвердить аллергию на хлоргексидин путем тщательной проверки анамнеза, пересмотра всех записей анестезии, а также выполнение аллергологических тестов;
2. Заранее установить статус аллергии, пока не будет доказано обратного, далее следовать тому же протоколу для подтверждения статуса;
3. В случаях, когда требуется срочное хирургическое вмешательство

• избегайте использования хлоргексидина во время проведения экстренных мер;
• будьте осторожны со всеми лекарствами;
• не забывайте о высокой вероятности появления анафилаксии;
• проводите все действия в среде, где отсутствует латекс, так как все еще есть вероятность проявления реакции на другие вещества.

Контроль пациентов с подтвержденной аллергией:

1. Предоставьте соответствующую карточку или браслет для пациентов с аллергией на хлоргексидин;
2. Избегайте лекарственных препаратов и медицинского оборудования, содержащих хлоргексидин, взамен используйте альтернативные варианты;
3. Все врачи, медсестры и медработники, имеющие непосредственный контакт с пациентами, у которых аллергия на хлоргексидин, должны перепроверять все препараты и оборудование перед использованием;
4. Табличка “аллергия на хлоргексидин” должна быть прикреплена на дверь в палату пациента, а на карточках пациентов должны быть соответствующие записи. В комнате не должно находиться никаких содержащих хлоргексидин средств;
5. В периоперационных условиях

• команда хирургов и анестезиологов должна тщательно изучить историю болезни пациента и всегда спрашивать об аллергии на хлоргексидин;
• составить перечень всего оборудования, содержащего хлоргексидин;
• составить список альтернативных препаратов и оборудования, не имеющих в составе хлоргексидина;
• если есть подозрения на аллергию на хлоргексидин, стоит незамедлительно запросить консультацию по этому вопросу;
• необходимо незамедлительно справляться с анафилаксией.

Следует снизить концентрацию хлоргексидина в медицинских учреждениях, а также продуктах ежедневного пользования.

Несмотря на отсутствие конкретного мнения о точной работе повышенной аллергической чувствительности на хлоргексидин, но затрагивая другие аллергены (например, еду), считается, что причиной служит ослабление кожного барьера, который является иммунологической основой организма в случае с аллергенами. Предыдущие данные помогли нам обнаружить повышенные концентрации хлоргексидина, примерно 2-4% (вес к объему в\о), что в свою очередь оказывает неблагоприятное влияние на кожу и, как результат, он ослабляет кожный барьер, что может привести к риску повышенной чувствительности на хлоргексидин. Следовательно при контакте с повышенными дозами хлоргексидина, повышается и риск появления гиперчувствительности на данный препарат. Эти находки подкреплены двумя исследованиями, которые сообщают о широкой распространенности повышенной чувствительности на хлоргексидин среди медицинских работников. Также в данных учреждениях использовался хлоргексидин в концентрации 0.5% и 4%.

Учреждение, в котором использовался 4% хлоргексидин, имело гораздо более высокие показатели повышенной чувствительности к препарату. Однако на данный момент не было зафиксировано ни одного релевантного исследования, которое бы доказало, что снижение концентрации хлоргексидина может помочь снизить показатели повышенной чувствительности к нему, в сравнении с более высокими концентрациями. Нет никакого обоснования для использования 2% хлоргексидина. Было проведено сравнительное исследование эффективности использования хлоргексидина в различной концентрации (0.5%, 1%, и 2%), но какой-либо значительной разницы в противомикробной активности обнаружено не было. Поэтому было рекомендовано использовать хлоргексидин в минимальной эффективной концентрации. Многие страны советуют использовать хлоргексидин в концентрации 0.5% из-за опасений по поводу повышения аллергической чувствительности к препарату, в то время как руководство Великобритании рекомендует использовать 2% хлоргексидин для продуктов одноразового использования.

Выводы

Сообщения об аллергии на хлоргексидин появляются все чаще. Это происходит вне зависимости от специальностей или медицинских условий. Все пациенты с подозрением на гиперчувствительные реакции должны быть протестированы на наличие аллергической реакции на хлоргексидин, а также получить надлежащую консультацию от аллерголога. Не менее часто сообщается о случаях повторного проявления подобных реакций, некоторые из них удалось предотвратить. Для того, чтобы устранить и избежать повторных контактов с хлоргексидиносодержащими продуктами как среди пациентов, так и врачей, следует обязательно регистрировать все продукты, которые содержат препарат, и добиться единой маркировки этих продуктов.