Безрубцовое заживление: от эмбриональных механизмов до терапевтического вмешательства
Оригинальное название статьи: Scar-free healing: from embryonic mechanisms to adult therapeutic intervention.
Авторы: Mark W. J. Ferguson, Sharon O’kane.
Аннотация
Как у человека, так и у домашнего животного рубцы на коже после повреждения, операции, ожога или спортивной травмы — это серьезная медицинская проблема, зачастую приводящая к неприятным косметическим последствиям, потере функции, ограничению движения тканей и/или роста, а также неблагоприятным психологическим исходам. Современные методы лечения являются эмпирическими, ненадежными и непредсказуемыми: на данный момент не существует препаратов для профилактики или лечения кожных рубцов. Раны у эмбрионов млекопитающих на ранних стадиях прекрасно заживают без шрамов, в то время как раны у взрослых млекопитающих имеют склонность к рубцеванию.
Мы исследовали клеточные и молекулярные различия между безрубцовым заживлением ран у эмбрионов и заживлением ран с образованием рубцов у взрослых. Одним из наиболее важных отличий является воспалительная реакция, которая в эмбриональных ранах обусловлена меньшим количеством менее дифференцированных воспалительных клеток. Это, наряду с высоким уровнем морфогенетических молекул, участвующих в росте и морфогенезе кожи, означает, что профиль фактора роста в заживающей эмбриональной ране сильно отличается от такового в ране взрослого.
Таким образом, эмбриональные раны, которые заживают без образования рубцов, имеют низкий уровень TGFbeta1 и TGFbeta2, низкий уровень тромбоцитарного фактора роста и высокий уровень TGFbeta3. Мы экспериментально манипулировали заживлением ран у взрослых мышей, крыс и свиней, чтобы имитировать безрубцовый эмбриональный профиль, например, нейтрализуя PDGF, TGFbeta1 и TGFbeta2 или добавляя экзогенный TGFbeta3. Эти эксперименты привели к безрубцовому заживлению ран у взрослых особей. Исследования такого рода помогли нам идентифицировать терапевтические цели, для которых мы разработали новые фармацевтические молекулы, заметно улучшающие или полностью предотвращающие рубцевание во время заживления ран у взрослых животных, участвующих в экспериментах. Некоторые из этих новых препаратов успешно прошли оценку безопасности, а также другие эксперименты, что позволило начать клинические испытания на людях с одобрения соответствующих регулирующих органов.
Первоначальные исследования предполагают применение препарата или плацебо в формате двойного слепого рандомизированного испытания для экспериментальных разрезов или ран после пункционной биопсии на руках у добровольцев. Обнадеживающие результаты испытаний на добровольцах позволили препаратам пройти на следующий этап, на этот раз используя их на пациентах: например, на донорских участках кожи. Мы также учитывали эволюционный контекст заживления ран, рубцевания и регенерации. Мы предполагаем, что эволюционное давление было оказано на средние по размеру, широко распространенные, грязные раны со значительным повреждением тканей, скажем, укусы, гематомы или ушибы. Современные раны (например, полученные в результате травмы или операции), вызванные острыми предметами и заживающие в чистой или стерильной среде с близким расположением тканей, являются новыми, ранее не встречавшимися в природе, и к которым эволюция не имеет никакого отношения.
Мы также продемонстрировали, что как заживление с рубцеванием, так и регенерация могут происходить внутри одного и того же животного, включая человека, и даже внутри одной и той же ткани, тем самым предполагая, что они имеют схожие механизмы и регуляторы. Следовательно, аккуратно изменяя соотношение факторов роста, присутствующих в процессе заживления ран у взрослых, мы можем заставить их заживать гораздо быстрее, без шрамов и каких-либо побочных эффектов, а именно негативного влияния на прочность раны или уровня инфекции. Это означает, что рубцы более не будут являться неизбежным следствием современных травм или хирургических операций, а новый фармацевтический подход поможет нам предотвратить процесс образования рубцов у человека. Рубцы после травм могут образовываться во многих тканях, помимо кожи. Таким образом, вышеупомянутые препараты помогут нам предотвращать осложнения не только при травмах кожи, но и других тканей, например: предотвращение слепоты после рубцевания вследствие травмы глаза, упрощение восстановления нейрональных связей в центральной и периферической нервной системе путем устранения глиальных рубцов, восстановление нормальной кишечной и репродуктивной функции путем предотвращения стриктур и спаек после травмы желудочно-кишечного тракта или репродуктивной системы, а также восстановление опорно-двигательной функции путем предотвращения рубцевания сухожилий и связок.
